Anbefalingene om eventuell lukning av en PFO, gjelder for pasienter mellom 18- 60 år med et hjerneinfarkt av ukjent årsak (kryptogent hjerneslag) og der PFO vurderes som den mest sannsynlige årsak.
Effekten av PFO lukning ift. kun platehemmende behandling, er vist i SOF tabell 1.
Effekten av PFO lukning ift. antikoagulasjon er vist i SOF tabell 2.
Hos 10 -30 % av pasienter med hjerneinfarkt, og opp mot 40% hos de yngste pasienter med hjerneinfarkt er det vanskelig å påvise noen «sikker» sannsynlig årsak. Hvis ingen eller i meget liten grad de vanligste risikofaktorer for hjerneslag er tilstede, styrker dette at hjerneinfarktet kan være av ukjent årsak. Det er i slike tilfeller pasientene bør undersøkes med henblikk på om PFO kan være en sannsynlig årsak..
En utfordring ved indikasjonsstilling for PFO lukning er at det ikke finnes noen universell konsensus når det gjelder definisjonen av «kryptogent slag», slik at diagnosen må i noen grad basere seg på et godt klinisk skjønn. Den manglende universelle konsensus avspeiler seg også i de randomiserte studier som har undersøkt effekten av PFO lukning ettersom ulike inklusjonskriterier er benyttet for å identifisere pasienter med sannsynlig slag av ukjent årsak.
De kriterier for PFO lukning som er anført under utvidet anbefaling, bør følges i klinisk praksis. Der framgår også hvilke tilstander som ikke er aktuelle for PFO lukning.
Når det gjelder antikoagulasjonsbehandling som alternativ til PFO lukning, tyder kunnskapsgrunnlaget som anbefalingen bygger på at antikoagulasjon beskytter like godt mot nye hjerneslag som PFO lukning, men kunnskapsgrunnlaget er svakt (Mir et.al. 2018). Det finnes kunnskapsoppsummering som angir at det er behov for ytterligere forskning for å konkludere om antikoagulasjon er bedre enn platehemming for å forhindre nye hjerneslag. Brukerrepresentantene har imidlertid lagt vekt på den opplevde ulempen ved å stå på langvarig antikoagulasjon.
Det er i hovedsak warfarin som er benyttet som antikoagulerende legemiddel i den forskningsdokumentasjon som foreligger. Det er holdepunkter for at DOAK vil ha tilsvarende effekt da de blodpropper som her er aktuelle å forebygge oppstår i lavtrykk systemer og tilsvarer i stor grad forholdene ved atrieflimmer og dype venetromboser. Ved disse tilstander er DOAK like effektivt som warfarin og har tendens til noe mindre bivirkninger i form av blødning. DOAK behandling oppfattes derfor som likeverdig med warfarin ved PFO.
Følgende tilnærming foreslås når det gjelder utredning for å vurdere pasienter som kan være aktuelle for lukning av PFO:
- Alder: mellom 18 -60 år
- Klinisk undersøkelse: Symptomer og/eller funn forenlig med fokal cerebral iskemi (hjerneinfarkt eller TIA)
- Funksjonsnivå: Pasienten har et funksjonsnivå tilsvarende modified Rankin Scale (mRS) 0-3 før eventuell PFO lukning. PFO lukning er ikke aktuelt ved sterkt redusert funksjonsnivå: modified Rankin Scale (mRS) 4-5
- Bildediagnostikk av hjernen: MR, eller der MR ikke kan gjennomføres; CT viser et eller flere sannsynlig embolisk hjerneinfarkt (kortikal lokalisasjon eller subcortical lokalisasjon med infarktstørrelse (diameter > 1,5 cm) forsterker indikasjonen for utredning. Mindre (lakunære) infarkter (diameter < 1,5 cm) utelukker ikke absolutt PFO som en årsak, men lakunære infarkter er ekskludert i de fleste PFO studier. Lakunære infarkter skyldes som oftest småkar sykdom og er vanligvis ikke definert som kryptogent slag og er sjeldent aktuelle for PFO lukning.
- Risikofaktorer: Pasienten har få eller ingen risikofaktorer som kan forklare hjerneinfarktet. Tilstander som oppfattes som sannsynlige årsaker til hjerneinfarkt og der PFO lukning ikke er aktuelt er:
- Atrieflimmer (se punkt 6)
- Tidligere aterosklerotisk hjerte/kar sykdom i form av kjent koronarsykdom eller perifer karsykdom, tydelige tegn til aterosklerose i halskar eller intracerebralt ( > 50 % stenoser) eller i aortabuen (plakk > 4 mm). (Se punkt 7).
- Hjertesvikt med ejeksjonsfraksjon < 30 % (se punkt 8).
Indikasjon for PFO lukning er usikker og bør vurderes nøye ved andre risikofaktorer som kan være årsak til hjerneinfarkt som:
- Hypertensjon og særlig hvis det aktuelle hjerneinfarkt er av lakunær type.
- Diabetes – særlig hvis dårlig regulert diabetes.
- Røyking
- Kolesterolsenkende behandling med statiner.
Pasienter med de to sistnevnte tilstander (røyking og behandling med statiner) har vært inkludert i studiene og kan etter nøye vurdering være aktuelle for PFO lukning hvis de ikke samtidig har noen av de ovenstående eksklusjonstilstander.
6. Atrieflimmer(AF): Hvis AF påvises, er det ingen indikasjon for PFO, men optimal lengde på monitoring for å identifisere AF i denne pasientgruppen er ikke avklart. I studiene er det i liten grad gjennomført monitorering over 24 timer, men dette oppfattes som et minimum. Hos pasienter uten risikofaktorer anbefales 3 døgns Holter. I tråd med internasjonale retningslinjer foreslås forlenget rytmemonitorering i 1 uke for pasienter med økt risiko for atrieflimmer: Alder > 55 år, hypertensjon, diabetes mellitus, strukturell hjertesykdom (f.eks venstre ventrikkelhypertrofi og dilatert atrium), og hjertesvikt (ref: Pristipino 2021). Sjansen for å påvise AF ved forlenget rytmeregistrering øker med økende alder.
7. Kardiagnostikk: CT angiografi av aortabuen, precerebrale og cerebrale kar og ultralyd av precerebrale kar viser ingen uttalt aterosklerose, stenoser eller annen karpatologi som disseksjoner eller vaskulittforandringer. Carotisstense over 50 % på den aktuell siden taler mot PFO lukking. Artereosklerose med plakk eller stenose, under 50% kan også være embolikilde og i slike tilfeller må det gjøres individuell vurdering av sannsynlig årsak og nytteverdi av PFO lukking.
8. Hjerteundersøkelse - transthorakal ekkokardiografi: Undersøkelsen viser ingen klare embolikilder (ventrikkel tromber, ventrikkel aneurismer, store infarktsekveler eller hjertesvikt med EF < 30 og myksom, septiske vegetasjoner).
For pasienter hvor den trinnvise utredningen 1- 8 ikke har påvist noen sannsynlig årsak til hjerneinfarktet er det indikasjon for å gå videre til pkt. 9.
9. Supplerende undersøkelser: Transøsofagal ekkokardiografi (TØE)
Resultatet av transøsofagal kan være:
A: Ingen PFO påvises: Pasienten tilbys sekundærprofylakse ut fra de risikofaktorer og sannsynlige årsaker som eventuelt er avdekket i utredningen.
B: Påvises PFO: Det vurderes om denne PFO kan være årsaken til hjerneinfarktet. Det som styrker en årsakssammenheng er:
- PFO sammen med atrie aneurisme.
- PFO med moderat til stor shunt. (f.eks. overgang av mange bobler i løpet av 3 hjerteslag).
Ved overgang av få bobler er en mulig årsakssammenheng svakere og særlig hvis bobleovergang ikke øker ved Vasalvamanøver. Det er imidlertid i de studier som inngår i meta-analysen disse anbefalinger bygger på (Mir et al 2018) anført at en nøyaktig klassifisering av størrelsen på shunten ofte kan være vanskelig. En kommer heller ikke her utenom et visst klinisk skjønn, så ved påvisning av svært små eller små PFO, bør derfor andre mulige årsaker til hjerneinfarktet vurderes spesielt nøye.
Andre supplerende undersøkelser: Transkranial doppler (TCD) undersøkelse med bobletest kan avdekke høyre-venstre-shunt (PFO hyppigst, men shunt på lungenivå forekommer) og kan være nyttig screening for diagnostikk av PFO som et supplement til TØE, særlig ved mindre shunt.
I de aktuelle studier er ikke TCD benyttet, så gode indikasjonsstillinger kan ut fra dagens forskningsgrunnlag skje uten bruk av TCD.
The Risk of Paradoxical Embolism (RoPE)-skår kan være et nyttig redskap i beslutningsprosessen til seleksjon av pasienter for PFO-lukking, men bør ikke benyttes alene som beslutningsgrunnlag (Pristipino, 2021).
Hvis utredningen i lokalsykehus oppfatter PFO som sannsynlig årsak, henvises pasienten til det sykehus som utfører PFO lukning.
10. Konklusjon om videre behandling: Utredningen pkt 1-8 bør skje i slagenhet/ slagpoliklinikk av leger-(slagleger/nevrologer) med erfaring i utredning av pasienter med hjerneslagsykdommer. Konklusjon om hvilken behandling som anbefales, foreslås avklart i et PFO møte. En endelig konklusjon om en PFO er den mest sannsynlig årsak til hjerneinfarktet, kan fortrinnsvis skje i et fast «PFO møte». Dette kan f eks skje en gang per måned på det sykehus som evt. skal utføre prosedyren hvor både hjerteleger og slagleger deltar, eventuelt også leger fra det lokale henvisende sykehus. På dette møtet sjekkes systematisk at:
- Pasienter har en PFO som er den sannsynlige årsak til hjerneinfarktet.
- Pasienten oppfyller de dokumenterte kriterier for PFO lukning
- Forholdene ligger til rette for en lukning
Hvis alle kriterier er oppfylt, journalføres dette med konklusjon om at PFO lukning anbefales.
Grundig informasjon gis til pasienten om den dokumentasjon som foreligger når det gjelder de ulike behandlingsalternativer, og de fordeler, ulemper og bivirkninger som de ulike behandlingsalternativer kan medføre.
Hvis pasienten ønsker å følge rådet om PFO lukning er det i de studier som danner forskningsgrunnlaget, gjennomført en slik lukning innen 3 -6 måneder fra debut av hjerneinfarktet. I ventetiden foreslås ut fra eksisterende dokumentasjon at pasienten behandles med antitrombotisk sekundærprofylakse i form av antikoagulasjon. Det er mest dokumentasjon for bruk av warfarin, men DOAK antas å ha tilsvarende effekt og muligens mindre bivirkninger og vil være det foretrukne alternativ for de fleste pasienter. Platehemning kan være et alternativ for pasienter som vurderes å ha betydelig økt blødningsrisiko på antikoagulasjon.
Hvilken device som bør benyttes ved lukning, er ikke systematisk vurdert i forbindelse med utarbeidelsen av disse anbefalinger.
11. Oppfølging etter PFO lukning: Når lukning er gjennomført, er det i de studier disse anbefalinger bygger på, benyttet platehemmende behandling. I studiene er ikke angitt noen definert tidsperiode for behandling med platehemmer. Platehemmende behandling anbefales derfor etter PFO lukning og som oftest vil slik behandling være livslang. ASA er mest benyttet i studiene, men de andre anbefalte platehemmende alternativer for sekundærprofylakse (Klopidogrel eller ASA/dipyridamol) antas å være like gode. I tillegg bør alle pasienter følges opp med henblikk på kontroll eller oppdagelse av andre risikofaktorer, da vurderingen av årsaker når det gjelder hjerneinfarkter alltid bygger på sannsynlighetsvurderinger og ikke er «absolutte sannheter». Det anbefales endokardittprofylakse de første 6 månedene etter PFO-lukning.
Spesielt er det viktig å følge opp om det har tilkommet atrieflimmer som det er en økt risiko for etter PFO lukning. I slike tilfeller antikoaguleres pasienten og platehemmende behandling seponeres.
Det foreslås en kontroll 3-6 måneder etter lukking av PFO med transtorakal ekkokardiografi for å undersøke om device er på plass samt en undersøkelse/samtale for å høre om det har vært noen nye suspekte hendelser siden sist, inkludert atrieflimmersymptomer, eller om komplikasjoner er oppstått. Et standard EKG tas. Videre planlegging av legemiddel-/antitrombotisk behandling. Kontrollen bør være ved både kardiolog og slaglege.
Rutinemessig videre oppfølging anses ikke indisert, men individuell videre oppfølging kan være aktuelt hos enkelte pasienter der det er oppstått nye hendelser eller andre komplikasjoner.
Hva med pasienter med TIA og PFO?
Pasienter med klinisk hjerneinfarkt er inkludert i alle de aktuelle PFO studier som danner det forskningsmessige grunnlag for PFO lukning. Noen studier har inkludert kliniske TIA når det ved MR foreligger forandringer forenlig med iskemi/infarktutvikling. TIA bør som hovedregel verifiseres med MR som viser iskemisk Infarkt for at man skal velge PFO lukking. Pasienter med TIA utgjør 10% av pasientene i studiene, og kunnskapsgrunnlaget i denne gruppen er derfor svakere enn for gruppen med manifest hjerneinfarkt. Det foreslås derfor at for pasienter med klinisk TIA hvor MR caput viser korresponderende iskemi følger de samme anbefalingene som for manifeste hjerneinfarkt. TIA uten bildeverifisering av iskemi er også inkludert, men i liten grad. TIA er en vanskelig diagnose, og TIA uten tegn til iskemi oppfattes som en tilstand hvor det foreløpig ikke er godt nok kunnskapsgrunnlag til å anbefale PFO lukning. Det samme gjelder for retinal iskemi.
Hva kan tilbys de pasienter som har PFO, men der det av ulike grunner ikke blir gjennomført PFO lukning?
I denne revisjon av anbefaling om PFO lukning er det ikke utarbeidet nasjonale anbefalinger om hvordan pasienter mellom 18- 60 år med hjerneinfarkt av ukjent årsak og PFO som ikke blir lukket, bør behandles. Dette fordi kunnskapsgrunnlaget her er så svakt at en klar normerende nasjonal anbefaling er vanskelig å utarbeide
Effektene av antikoagulasjon sammenlignet med platehemmende behandling ut fra kunnskapsgrunnlaget i FHI sin HTA (Hagen et.al., 2019) og de studier som er lagt til grunn, er oppsummert i resultat tabell (SOF tabell 3 lenke).
Resultatene i tabell 3 kan tolkes i retning av at at antikoagulasjon beskytter noe bedre mot nye hjerneinfarkter enn platehemmende behandling. Kostnaden er økt blødningsrisiko. For pasienter som er i den situasjonen at PFO ikke lukkes, bør de ulike antitrombotiske behandlingsalternativer drøftes med pasienten. For mange pasienter vil sannsynligvis den mulige reduksjonen i risiko for nye hjerneinfarkter gjøre at de velger behandling med antikoagulasjon, men for noen vil økt blødningsrisiko vektlegges så mye at de vil foretrekke platehemmende behandling. Her tas også eventuelt andre risikofaktorer med inn i vurderingen når antitrombotisk behandling skal velges.
NB: Det er viktig i denne diskusjonen med pasienten å få fram at det forskningsmessige kunnskapsgrunnlaget er begrenset og at begge behandlingsalternativer er aktuelle og at det store flertall av pasienter ikke vil oppleve nye hjerneinfarkter eller blødninger samme hvilken behandling de velger.
For pasienter over 60 år der det eventuelt er påvist PFO, opprettholdes de tidligere anbefalingene (se denne) om at platehemming er førstevalg hvis pasienten ikke har tilstander som gir indikasjon for antikoagulasjon (f.eks atrieflimmer). Anbefalingen opprettholdes fordi det i denne aldersgruppen for de fleste pasienter er mer sannsynlig at det er andre årsaker til hjerneinfarktet enn en PFO. Her eksisterer ikke studier som dokumenterer effekt av PFO lukning og heller ikke studier som gir holdepunkter for at antikoagulasjon er bedre enn platehemming.