Bruk av statiner og andre lipidsenkende medikamenter ved sekundærforebygging av aterosklerotisk hjerte- og karsykdom

Sekundærforebygging med statiner ved påvist aterosklerotisk hjerte- og karsykdom er undersøkt i en rekke studier og det finnes tallrike metaanalyser.

I en analyse som begrenset seg til pasienter med kjent koronarsykdom ble det identifisert 25 studier med 69 511 individer inkludert, gjennomsnittsalder var 63 år og ubehandlet LDL-kolesterol 3,85 mmol/L; 23 % var kvinner (Wilt TJ m.fl. 2004). Statinbehandling reduserte koronar død og ikke-fatalt hjerteinfarkt med 25 % (relativ risiko [RR], 0,75; 95 % CI, 0,71-0,79), total dødelighet 16 % (RR, 0,84; 95% CI, 0,79-0,89), og koronar dødelighet med 23 % (RR, 0,77; 95% CI, 0,71-0,83).

I en nyere analyse for pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, fant man at statinbehandling reduserte total dødelighet tilsvarende en odds ratio på 0,82, 95% (CI 0,75–0,90) og reduserte risikoen for større kardiovaskulære hendelser tilsvarende odds ratio på 0,69, (95% CI 0,62–0,77)(Naci H m.fl. 2013). Flertallet av pasientene som har inngått i disse studiene og metaanalysene har hatt koronarsykdom, men også pasienter med hjerneslag og perifer aterosklerose er studert.

I en metaanalyse på bruk av statiner perioperativt ved vaskulære (ikke-kardiale) inngrep, er det også funnet betydelige og konsistente gevinster tilsvarende en odds ratio på 0,45 (95% C.I 0,29-0,70) for et sammensatt endepunkt som inkluderte hjerteinfarkt, slag og død (Antoniou GA m.fl. 2015).

En nyere analyse fra Cholesterol Treatment Trialists med fokus på effekter hos kvinner og menn, rapporterte en effekt tilsvarende 21% reduksjon i kardiovaskulære hendelser (RR 0,79) per mmol/l reduksjon i LDL-kolesterol hos personer med kjent kardiovaskulær sykdom, uten signifikant forskjell mellom kjønnene. Median behandlingstid var ca. 5 år (Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration 2015). Kvaliteten på evidensen vurderes som høy.

Behandlingsgevinsten synes klart relatert til senkningen av LDL-kolesterol, og uten at en klar nedre grense for optimalt LDL-kolesterolnivå er fastslått. I IMPROVE-it studien (Cannon CP m.fl. 2015) ble det vist at oppnådd LDL-kolesterol på 1,4 mmol/l ga lavere risiko for nye kardiovaskulære endepunkter enn LDL-kolesterol på 1,8 mmol/l, men uten synlig effekt på dødelighet.

Nyere studier på tilleggsbehandling med PCSK-9 hemmere viser lavere kardiovaskulære hendelser ved oppnådd LDL-kolesterol på 1,3 mmol/l sammenliknet med 3,0 mmol/l (placebo) (Sabatine MS m.fl. 2015, Robinson JG m.fl 2015). En større randomisert studie på pasienter med kjent hjerte- og karsykdom viste signifikant reduksjon tilsvarende hasard ratio på 0,80 (95% c.i. 0,73-0,88) for et samlet endepunkt bestående av hjerteinfarkt, hjerneslag og kardiovaskulær død, når behandling med evolokumab ble gitt versus placebo på toppen av ordinær lipidsenkende behandling (Sabatine MS m.fl. 2017).

For praktiske formål kan målet for den lipidsenkende behandling være å senke LDL-kolesterol til et nivå under 1,8 mmol/l og ytterligere gevinst er sannsynliggjort ved lavere verdier.

Behandling med omega-3 fettsyrepreparater har usikker effekt hos pasienter med kjent hjerte- og karsykdommer og anbefales ikke brukt rutinemessig, på linje med de europeiske anbefalinger (Piepoli MF m. fl. 2016). Ved særlig høye triglyseridnivåer må slik behandling likevel vurderes slik omtalt i anbefalingen om lipidforstyrrelser.

Bivirkninger

Av alvorlige, sjeldne bivirkninger forekommer rhabdomyolyse. Imidlertid kan det ikke gis et meningsfylt risikoanslag for dette da det er svært sjeldent. I randomiserte studier opptrer ulike muskelplager og CK-stigning ikke signifikant hyppigere enn på placebo (Finegold JA m.fl. 2014), mens økte leverprøver observeres hos 4 (2-7) flere per 1000. I klinisk praksis ses bivirkninger likevel relativt hyppig, og 7-29% av pasientene rapporterer om muskelplager (Erik S. Stroes m.fl. 2015).

Håndtering av statinbivirkninger er nylig omfattende beskrevet i en publikasjon fra den europeiske aterosklerose foreningen (European Atherosclerosis Society) (Erik S. Stroes m.fl. 2015). Statinbehandling gir økt risiko for diabetesutvikling, estimert til en faktor på 1,13 (95 % C.I. 1,03-1,23), ut fra en metaanalyse publisert i 2009 (Rajpathak Swapnil N m.fl. 2009), men varierende fra 9 % til 12 % i andre analyser og noe mer med høydosert behandling (Preiss D m.fl. 2011).

Kvaliteten på dokumentasjonen vurderes som god, med flere randomiserte studier og store metaanalyser.

Ut fra dokumentert effekt mot ny sykelighet og død vil personer med kjent hjerte- og karsykdom ha en forventet egeninteresse av forebyggende behandling, som fremstår som større jo høyere den absolutte risikoen er. For personer som har vært symptomfrie i mange år etter en mindre kardiovaskulær episode, kan nytteverdien likevel synes liten, særlig dersom behandling er assosiert med bivirkninger.

Studier har vist at det er stort frafall i statinbehandlingen hos pasienter med kardiovaskulær sykdom, slik at anslagsvis bare 60-75 % tar dette noen år etter en akutt kardiovaskulære hendelse (Erik S. Stroes m.fl. 2015, Chodick G1 2008, Naderi SH m.fl. 2012).

Vi mangler nyere norske data på legemiddeletterlevelse, men i data samlet inn fra allmennpraksis i 2005 ble det funnet at 69,7 % av pasienter med diabetes og kjent hjerte- og kar sykdom var under pågående behandling med statin (Claudi T m.fl. 2008). Årsakene til at 30% var uten statinbehandling kan være sammensatte, men det kan være krevende å formidle informasjon om risiko og gevinst av behandlingen til pasienter.

Mange pasienter ville velge å avstå fra behandling, dersom det var slik at denne ga betydelige bivirkninger (Wouters H m.fl. 2014). Det kan da være problematisk at pasienter kan tilskrive statiner en rekke kroppslige symptomer som ikke nødvendigvis er relatert til behandlingen, slik at legemiddeletterlevelsen blir unødig lav.

Det er viktig at behandlende lege tar bivirkningsproblemer på alvor, og diskuterer dette med pasienten. Pasienten bør få mulighet til å forsøke ulike statiner i ulike doser, gjerne da kombinert med ezetimib dersom kun lavdosert statin tolereres.

Behandling med statiner er i dag svært rimelig, anslagsvis 300-600 kr/år, og krever vanligvis lite oppfølging. Ressurshensyn bør derfor ikke begrense bruken. Behandlingen gir få alvorlige bivirkninger.

Tilleggsbehandling med ezetimib har noe mer kostnader (anslagsvis 12 kr per dag/knapt 5000 kr per år per 2015), men vil snarlig bli rimeligere når kopilegemidler blir tilgjengelige.

Det er foreløpig usikkert i hvilken grad behandling med PCSK-9 hemmere vil være kostnadseffektivt for ulike pasientgrupper, men nye analyser på dette vil komme fortløpende.

Statinbehandling ved etablert aterosklerotisk hjerte- og karsykdom har i mange år inngått i anbefalingene fra alle større internasjonale retningslinjer (Task Force Members 2013, Smith SC Jr m.fl. 2011, Perk J m.fl. 2012, Piepoli MF m. fl. 2016).

Bruk av statiner og andre lipidsenkende medikamenter ved sekundærforebygging av aterosklerotisk hjerte- og karsykdom

Praktisk informasjon

Aktuelle legemidler

Oppfølging og kontroll

Begrunnelse

Vurdering

Fordeler og ulemper

Kvalitet på dokumentasjonen

Verdier og preferanser

Ressurshensyn

Forskningsgrunnlag

PICO

Beskrivelse av inkluderte studier

Referanser