6. Legemidler til forebygging av makrovaskulære senkomplikasjoner ved diabetes

De Berardis metaanalyse viser en ikke-signifikant trend til færre store kardiovaskulære hendelser, dvs. over en periode fra 3,6 - 10,1 år vil 14 færre av 1000 pasienter oppleve en større kardiovaskulær hendelse. For total-dødelighet og kardiovaskulær død er effekten heller ikke entydig positiv (De Beradis et al., 2009). Behandling med acetylsalisyre (ASA) gir økt fare for blødning. Blødningsfaren er ikke rapportert systematisk i flere av studiene som inngår i De Beradis metaanalyse. Data fra 3 av studiene i metaanalysen viser en ikke-signifikant relativ risikoøkning på 2,5 og 2,1 for henholdsvis blødning (inkludert hjerneslag) og gastrointestinalblødning.

Arbeidsgruppens konklusjon blir at en forventet fordel med beskjeden reduksjon i kardiovaskulære hendelser ikke er større enn ulempene med økt risiko for blødning.

Totalt sett er det sparsomt med gode studier på ASA-behandling spesifikt til personer med diabetes uten kjent kardiovaskulær sykdom og ingen studier skilte mellom type 1- og type 2-diabetes. ASA-dosene varierte mellom 100-650 mg daglig, og var derfor lite representativt for Norge, der 75 mg daglig er vanlig. Blødningshyppigheten er bare rapportert i noen av studiene, slik at det er usikkerhet knyttet til hvor mye blødningsfaren øker. En viss andel av deltakere i primærforebyggingsstudier hadde hatt hjertesykdom.

Kunnskapsgrunnlaget når det gjelder effekten av ASA som primærforebygging hos pasienter med diabetes må derfor anses som lav.

Pasienter med diabetes behandles ofte med flere medikamenter (blodsukkersenkende, blodtrykkssenkende og lipidsenkende). Det vil hos mange være en viss motstand mot å ta tabletter også mot blodpropp, spesielt når nettoeffekten er liten eller fraværende.

Acetylsalisylsyre er svært billig (2015: Albyl-E 75mg fra kr. 0,78/døgn). Det er derfor ikke økonomiske grunner til at vi fraråder bruk av acetylsalisylsyre i primærprofylakse.

Den første oversikten fra Antiplatelet Trialists' Collaboration (Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994) fant at acetylsalisyre (ASA) behandling reduserte forekomst av ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag og vaskulær død med cirka en fjerdedel, og behandlingen var like effektiv om pasienter hadde diabetes eller ikke.

Antithrombotic Trialists Collaboration (Antithrombotic Trialists Collaboration,2002) viste at ASA-behandling hos høyrisiko-pasienter i den generelle befolkningen reduserte alvorlige vaskulære hendelser med en fjerdedel, ikke-dødelig hjerteinfarkt med en tredjedel, ikke dødelig hjerneslag med en fjerdedel og kardiovaskulær dødelighet med en sjettedel (med ingen tilsynelatende økning i mortalitet av andre årsaker). Hos pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt eller hjernesal/TIA var absolutt risikoreduksjon for en alvorlig kardiovaskulær hendelse 36 per 1000 pasienter behandlet i 2 år.

En nyere metaanalyse (Vandvik PO, 2013) som har studert effekten av sekundær profylakse hos 17 000 pasienter fra 16 RCT-er konkluderer med at dersom vi behandler 1000 pasienter med acetylsalisylsyre i 5 år, vil det føre til 13 færre dødsfall, 37 færre ikke-dødelig hjerteinfarkt og 26 færre hjerneslag sammenliknet med ingen behandling. Behandlingen vil imidlertid medføre en økning på 25 alvorlige ekstrakranielle blødninger per 1000 behandlede pasienter.

Fordelene ved ASA-behandling som sekundær profylakse anses som klart større enn ulempene.

ADP-reseptorhemmere: Sammenlignet med behandling med ASA har behandling med ADP-reseptorhemmere en relativ risikoreduksjon for hjerteinfarkt, ischemisk slag og vaskulær død på 8,7 %, CI 0.3, 16,5.

Vår tiltro til effekt-estimatene for hjerteinfarkt og hjerneslag i den generelle befolkningen er stor. For pasienter med diabetes er dokumentasjonsgrunnlaget mindre, men vi antar at effekten av ASA-behandling hos pasienter med diabetes tilsvarer effekten i den generelle befolkningen.

ADP-reseptorhemmere: Kvaliteten på dokumentasjon er vurdert som lav siden kun 20 % av pasientene i intervensjons- og kontrollgruppen hadde diabetes og det var signifikant heterogenitet mellom subgrupper i studiepopulasjonen.

Da behandling med acetylsalisylsyre som sekundærprofylakse gir betydelig redusert risiko for nytt hjerteinfarkt og hjerneslag, med kun en moderat økning i blødningsrisiko, antar vi at de fleste pasienter vil ønske denne behandlingen.

ADP-reseptorhemmere: For pasienter som trenger platehemmende behandling som ikke tåler ASA antar vi at klopidogrel er et akseptabelt alternativt til ASA siden effekten er omtrent lik, og gastrointestinale bivirkninger forekommer signifikant hyppigere med ASA behandling sammenlignet med klopidogrel.

Det er ikke store økonomiske hensyn å ta for anbefalt behandling (Albyl-E 75mg kostet i 2015 fra kr 0,75,-/døgn).

ADP-reseptorhemmere: Døgnpris for behandling med klopidogrel er cirka 4 ganger dyrere enn ASA behandling, men behandling med klopidogrel er trolig kostnadseffektiv for pasienter som ikke tåler ASA behandling og har indikasjon for platehemmende behandling.

Standard behandling sammenlignet med ingen behandling eller historisk behandling:

Meta-analysen av McBrien (McBrien K, 2012) inkluderte studier som varte fra 2 - 8,4 år og viste at standard behandling (BT-mål 140-160/80 -100 mmHg) sammenlignet med placebo eller historisk behandling (BT >160/100 mmHg) ga tydelig gevinst med signifikant absolutt risikoreduksjon for død (uansett årsak) 1,8 %, hjerteinfarkt 2,5 % og hjerneslag 3,9 %.

Bivirkninger var ikke rapportert systematisk i studiene som inngikk i metaanalysen, men hypokalemi forekom oftere hos behandlede pasienter i SHEP (Curb JD, 1996) (2,3 % vs. 0,4 %) og svimmelhet og synkope forekom oftere hos intensivt behandlede pasienter i UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998) (11 % vs 6 %).

Fordelene med standard blodtrykkssenkende behandling sammenlignet med ingen behandling eller historisk behandling er klart større enn ulempene.

Standard behandling sammenlignet med intensiv behandling:

McBrien metaanalysen (McBrien K, 2012) viste også at intensiv blodtrykksbehandling (BT <130/80 mmHg) sammenlignet med standard blodtrykksbehandling (varighet av inkluderte studier 1,9 - 5,3 år) var assosiert med en beskjeden, men signifikant reduksjon i risikoen for hjerneslag (absolutt risikoreduksjon 1 %). For totaldødelighet og hjerteinfarkt er effekten ikke entydig.

Selv om effektestimatene viser at det blir 15 mindre dødsfall og 7 færre hjerteinfarkt per 1000 pasienter, er konfidensintervallene vide (død: 29 mindre til 3 flere; hjerteinfarkt 17 mindre - 7 flere) og krysser linjen for ingen effekt. Reduksjon i hjerneslag må derfor vurderes opp mot en signifikant økning i alvorlige bivirkninger rapportert i ACCORD (3,3 % i intensiv gruppen mot 1,7 % i standard behandling) (ACCORD Study Group, 2010).

Basert på resultater av denne metaanalysen, vil fordelene med intensiv behandling sannsynligvis oppveies av ulempene.

Metaanalysen til McBrien er av moderat til god kvalitet når det gjelder sammenligning av standard behandling mot ingen behandling eller historisk behandling. Det foreligger imidlertid kun data for pasienter med diabetes type 2. Effektene samsvarer godt til de som er observert i store studier med mange deltakere i en generell populasjon.

Man har mindre tillit til effektestimatene i den delen av metaanalysen som omhandler intensiv blodtrykkssenkende behandling mot standard behandling grunnet mulig bias i noen av inkluderte studiene, redusert apliserbarhet til norske forhold og lav presisjon. I tillegg var hypertensjon definert kun på grunnlag av diastolisk blodtrykk i 4 av de 5 studiene. Det foreligger også her kun data for pasienter med diabetes type 2.

Kardiovaskulær sykdom, både hjerteinfarkt og kanskje særlig hjerneslag, er forbundet med betydelig dødelighet og dessuten risiko for alvorlige senfølger som utvikling av hjertesvikt, arytmier, lammelser og kognitive forstyrrelser.

En mulighet er å tolke resultatene fra metanalysene til McBrien slik at fordelene med intensiv behandling (BT <130/80 mmHg) er beskjedne og dermed anbefale mer konservative behandlingsmål for blodtrykket enn tidligere. Med mer konservative behandlingsmål vil man være sikker på at de fleste individer med diabetes vil ha en forventet egeninteresse av blodtrykkssenkende behandling siden den reduserer mortalitet, hjerteinfarkt og hjerneslag. Et mindre strengt behandlingsmål vil også redusere behandlingens kompleksitet og antall bivirkninger assosiert med behandlingen, noe som også vil være til fordel for pasienten.

Studier har vist at behandling av hypertensjon hos personer med diabetes er svært kostnadseffektivt (The CDC Diabetes Cost- effectiveness Group, 2002). Til sammenligning vil intensiv behandling av hypertensjon være noe mindre kostnadseffektiv pga. behov for flere blodtrykkssenkende medikamenter, flere legebesøk og flere sykehusinnleggelser pga. alvorlige bivirkninger. Imidlertid er kostnader assosiert med hjerneslag betydelig, og det er sannsynlig at intensiv behandling også kan være kostnadseffektivt.

Blant 1000 pasienter som mottar behandling med statin over en gjennomsnittlig periode på 3,8 år vil 28 færre oppleve en alvorlig kardiovaskulær hendelse. For hvert enkeltutfall (hjerteinfarkt og slag, fatale og ikke-fatale), er den absolutte effekten mindre (12 færre hjerteinfarkt og 9 færre slag).

For total-dødelighet er effekten ikke entydig positiv, selv om effektestimatet viser at 8 færre dør, så er dette ikke signifikant og konfidensintervallet er vidt og krysser linjen for ingen effekt. Dette kan skyldes flere faktorer, herunder andre årsaker til død enn kardiovaskulære, og at studiene har for kort oppfølgingstid.

Av alvorlige bivirkninger er rabdomyolyse rapportert så sjelden at man ikke kan gi et meningsfylt risikoanslag for dette, mens myopati opptrer hos rundt 3 flere per 1000, og økte leverprøver hos 4 flere per 1000.

Statinbehandling gir økt risiko for å utvikle diabetes hos personer uten diabetes, korresponderende til en forverret diabetesregulering hos personer med kjent diabetes. Hos personer med kjent diabetes har statinbehandling sammenlignet med placebo vist en beskjeden økning i HbA1c på 0,12 % etter 3,6 år (Erqou S, Diabetologia 2014). En nyere observasjonsstudie antyder økt risiko for katarakt ved statinbehandling.

Sett under ett, så oppveier fordelene ved dette tiltaket mulige ulemper.

For utfallene store kardiovaskulære hendelser og hjerteinfarkt har arbeidsgruppen tilstrekkelig tillit til effektestimatene til å gi en sterk anbefaling, fordi vi antar at de fleste pasienter vil ønske behandling dersom de var klar over de viktigste fordelene og ulempene. For total-dødeligheten er bevisgrunnlaget mindre sikkert siden effektestimatene krysser linjen for ingen effekt. Dette kan skyldes flere faktorer, herunder andre årsaker til død enn kardiovaskulære, og at studiene har for kort oppfølgingstid.

Kvaliteten på dokumentasjonen som ligger til grunn for effektestimatene for statinbehandling ved diabetes type 1 er lav. Tilgjengelige data gjør likevel at man må anta at også disse pasientene har tilsvarende effekt.
Effektene samsvarer meget godt til de som er observert i svært store materialer på den generelle populasjon.

Kardiovaskulær sykdom, både hjerteinfarkt og særlig hjerneslag, medfører økt dødelighet og dessuten risiko for alvorlige senfølger som utvikling av hjertesvikt, arytmier, lammelser og kognitive forstyrrelser. Sett under ett vil derfor personer med diabetes ha en forventet egeninteresse av forebyggende behandling, som fremstår som større jo større den absolutte risikoen er.

For personer med en velregulert diabetes uten komplikasjoner og ellers gunstig risikoprofil, kan nytteverdien synes liten, særlig dersom behandling er assosiert med bivirkninger. Motsatt vil enkelte utsatte grupper, selv i ung alder, ha stor nytte av å komme tidlig i gang med behandling. Disse må da informeres om fordelene ved behandlingen i relasjon til det som oftest er milde til moderate bivirkninger.

Flere studier, bl.a. fra Nederland (de Vries, 2014), har beregnet at primærforebyggende statinbehandling >10 år hos pasienter med diabetes uten hjerte- og karsykdom er kostnadseffektivt. Oppfølging og kontroll beslaglegger noe ressurser i primærhelsetjenesten.

Hos personer med diabetes vil det likevel uansett være behov for oppfølging og kontroll (glukoseregulering, mikrovaskulære komplikasjoner, hypertensjon) og ressursbruken øker neppe vesentlig grunnet samtidig statinbehandling. Kostnadsmessige hensyn bør derfor ikke begrense om behandling initieres eller ikke.

Blant 1000 pasienter med diabetes og kjent kardiovaskulær sykdom som mottar behandling med statin over en periode på 5 år, vil det være 42 færre pasienter som får alvorlige kardiovaskulære hendelser (95 % konfidensintervall 30-55 pasienter) per mmol/l senket LDL-kolesterol. Kvaliteten på denne evidensen er høy. For hvert enkeltutfall (koronar hendelse og slag), er den absolutte effekten mindre, men den relative gevinsten i samme størrelsesorden, tilsvarende litt over 20 % risikoreduksjon.

For total-dødelighet er effekten grensesignifikant, med 9 % relativ risikoreduksjon (p=0.02), og for kardiovaskulær død 13 % risikoreduksjon.

Av alvorlige bivirkninger er rabdomyolyse rapportert så sjelden at man ikke kan gi et meningsfylt risikoanslag for dette, mens myopati opptrer hos rundt 3 flere per 1000 (fra 2 til 8 flere), og økte leverprøver hos 4 flere per 1000 (fra 2 til 5 flere). Statinbehandling gir økt risiko for diabetesutvikling hos personer uten diabetes, korresponderende til en forverret diabetesregulering hos personer med kjent diabetes. Hos personer med kjent diabetes har statinbehandling sammenlignet med placebo vist en beskjeden økning i HbA1c på 0,12 % etter 3,6 år (Erqou S, Diabetologia 2014).

En nyere observasjonsstudie antyder økt risiko for katarakt ved statinbehandling.

Tillegg av ezetimib til statinbehandling i en nylig publisert stor RCT (Canon CP, 2015) førte til en signifikant 2 prosent reduksjon i kardiovaskulære hendelser (32,7% vs. 34.7%) sammenlignet med behandling med statin alene. Det var ingen signifikant forskjell i forekomst av uønskede hendelser i de to behandlingsregimer.

Sett under ett oppveier fordelene ved kolesterolsenkende behandling klart mulige ulemper.

Vi har stor tillit til effektestimatene for store kardiovaskulære hendelser, fordi bevisgrunnlaget er av høy kvalitet, men med mindre sikre data for diabetes type 1. Effektene samsvarer meget godt til de som er observert i svært store materialer på den generelle populasjon (uten og med diabetes). Dokumentasjonen på totaldød er imidlertid noe usikker, men med klar trend i positiv retning.

Kardiovaskulær sykdom, både hjerteinfarkt og særlig hjerneslag, er forbundet med betydelig økt risiko for ny kardiovaskulær hendelse i løpet av den nærmeste tiden, og prognosen kan forverres betydelig ved residiv. Optimal sekundærforebygging vil derfor ha klar verdi hos pasienter som allerede er rammet av en hendelse, og statinbehandling er et sentralt element i sekundærforebyggingen.

Personer med diabetes og etablert hjerte- og karsykdom vil dermed ha en forventet egeninteresse av statiner gitt sekundærforebyggende. Imidlertid kan stor medisineringsbyrde være et problem hos noen, og subjektive bivirkninger med muskelplager forekommer relativt hyppig (hos 5-10 %).

Statinbehandling hos høyrisikoindivider, som pasienter med diabetes og kjent kardiovaskulær sykdom representerer, er beregnet å være kostnadsbesparende, og medikamentene er nå lavt priset. Dette innebærer at kostnadsmessige hensyn ikke bør begrense utbredelsen av behandlingstiltaket.

Tillegg av ezetimib til pasienter som ikke når behandlingsmål på størst tolerert dose av statin vil trolig også være kostnadseffektivt.

Blant 1000 pasienter som mottar behandling med Omega-3 tilskudd tilsvarende 1g daglig, vil det per år ikke være signifikant lavere forekomst av kardiovaskulær død eller total død, med en estimert effekt svært nær 0 (0,3 færre tilfeller per 1000 personer per år). For hjerteinfarkt er det en tilsvarende ikke-signifikant estimert effekt svært nær 0 (0,07 flere tilfeller per 1000 per år), og for hjerneslag tilsvarende (0,07 færre tilfeller per 1000 per år). Tallene er observert hos pasienter med ulike forstadier til diabetes ("IGT og IFG") og diabetes, og hvor ca. 50 % hadde kjent hjerte- og kar sykdom.

Behandlingen er gitt uavhengig av nivået av triglyserider i utgangspunktet.Behandlingen hadde altså ingen målbar fordel/gevinst, men det ble heller ikke registrert bivirkninger av betydning. Behandlingen har likevel ulemper i form av økonomiske utgifter og økt medikalisering/tablettbelastning for pasientene. Det presiseres at omtalte studie ikke gir svar på hvor stor nytteeffekt omega-3 tilskudd kan ha hos pasienter med spesielt høye triglyserider. For slike pasienter må adekvat behandling vurderes ut fra lipidforstyrrelsen som klinisk problem og uavhengig av diabetessykdommen.

Vi har moderat tillit til de viktigste effektestimater, fordi studien på den positive siden er adekvat gjort når det gjelder randomisering og blinding og har et stort antall deltakere som er fulgt over 6 år. Imidlertid er det inkludert deltakere med nedsatt glukosetoleranse og fastende hyperglykemi slik at vi har nedgradert kvaliteten av dokumentasjon for appliserbarhet. Det er også relativt lav dødelighet og nokså få tilfeller av hjerteinfarkt og slag.

Ettersom studien ikke påviser noen signifikant gevinst på noe utfall, er det ikke aktuelt å anbefale tiltaket. Det vil da heller ikke være aktuelt å avveie verdier og preferanser.

Omega-3 tilskudd er moderat kostbar behandling (ca. kr. 3000 per år ved dose 1 g daglig). I tillegg kommer tidsbruk til forskrivning etc. Ettersom ingen signifikant effekt er dokumentert for personer med diabetes, kan en slik ressursbruk ikke forsvares.

Metaanalysen (Lievre MM, 2011) viste ingen signifikant fordel av screening for død, ikke-dødelig hjerteinfarkt, hjerneslag eller hjertesvikt. Studiene som inngikk i analysen hadde svak statistisk styrke (vide konfidensintervall). Imidlertid støttes den negative konklusjonen i metaanalysen av en nyere RCT publisert i 2014 (Muhlestein, 2014) som heller ikke fant signifikant fordel av screening.

Eventuell reduksjon i dødelighet ved bruk av screening må veies opp mot negative sider, slik som overdiagnostisering, bekymring for alvorlig diagnose, overbehandling, potensiell risiko forbundet med selve undersøkelsen og påfølgende behandling, samt falske positive og falske negative resultater.

Siden dagens kunnskapsgrunnlag ikke viser gevinst av screening, vil ulempene med screening framstå som større enn gevinsten.

Kvaliteten på evidensen er lav siden de to studiene som er inkludert i metanalysen er relativt små og inneholder få hendelser, noe som gjør at analysen mangler statistisk styrke og resultatene mer usikre. Studiene var kortvarige med maksimal oppfølgingstid på 4-5 år. Studiene inkluderte ikke personer med type 1-diabetes og det er mulighet for bias siden undersøkelsene ikke var blindet og den ene studien ble stoppet tidlig.

Som følge av screening vil noen asymptomatiske pasienter med diabetes få beskjed om at de har behandlingstrengende koronar hjertesykdom. I beste fall kan denne diagnostikken sørge for adekvat behandling (revaskularisering med PCI eller by-pass operasjon) før en alvorlig hjerte- og kar hendelse opptrer, hvilket mange ville oppfatte som verdifullt. Metaanalysen viser imidlertid at denne gevinsten kommer svært få til gode, og denne fordelen må veies mot effekten av at et større antall personer får påvist sykdom uten at dette fører til tiltak som bedrer prognosen. Dette kan tenkes å skape bekymringer og redusert livskvalitet.

Rutinebruk av screening vil eksponere personer med diabetes for stråling og muligens føre til unødvendig invasiv utredning og revaskulariseringsprosedyrer. Når den kliniske nytten av screening hos asymptomatiske personer med diabetes ikke er dokumentert å gi redusert forekomst av kardiovaskulære hendelser og død sammenliknet med standard optimal medikamentell behandling, er det usannsynlig at pasienter med diabetes vil ha egeninteresse av screening for hjerte- og karsykdom.

Screening og påfølgende behandling av pasienter med positive screeningstester er kostbart og vil beslaglegge tid og ressurser hos bl.a. kardiologer og radiologer. Ettersom ingen signifikant gevinst er dokumentert, kan en slik ressursbruk ikke forsvares.